Первый космический полёт совершил в 1977 году на космическом корабле Союз-26 в качестве командира корабля к орбитальной станции Салют-6, совместно с Георгием Михайловичем Гречко. Во время этого полёта выполнил единственный выход в открытый космос продолжительностью 1 час 28 минут. Возвращение на Землю происходило на спускаемом аппарате космического корабля Союз-27. Общая продолжительность полёта составила 96 суток 10 часов и 7 секунд.

После успешного завершения полёта 16 марта 1978 года, за проявленное мужество и героизм, ему было присвоено воинское звание — полковник, почётное звание Герой Советского Союза с вручением медали «Золотая Звезда» и награждением орденом Ленина, почётное звание Лётчик-космонавт СССР и присвоен класс «Лётчик-космонавт 3 класса». Также в этом году он был удостоен почётного звания «Герой ЧССР».

Второй космический полёт происходил с 18 по 26 сентября 1980 года. В этом полёте Юрий Викторович был командиром космического корабля Союз-38 и советско-кубинской экспедиции посещения орбитальной станции Салют-6, вкупе с кубинским космонавтом-исследователем Арнальдо Тамайо Мендесом. Этот полёт продолжался 7 суток 20 часов 43 минуты 24 секунды.

После успешного завершения полёта 26 сентября 1980 года он стал дважды Героем Советского Союза, был удостоен вручения второй медали «Золотая Звезда» и был награждён вторым орденом Ленина, а 30 сентября ему был присвоен класс «Лётчик-космонавт 2 класса». Также в этом году он был удостоен почётного звания «Герой Республики Куба».

Третий полёт происходил с 5 февраля по 29 декабря 1987 года. Юрий Викторович в этом полёте был командиром первостепенный экспедиции на орбитальном комплексе Мир. Космический полёт к комплексу происходил на космическом корабле Союз ТМ-2, вкупе с бортинженером Александром Ивановичем Лавейкиным, с ним они проработали на орбите до июля, а далее Лавейкина сменил прибывший с экспедицией посещения на Союз ТМ-3 Александр Павлович Александров. Это была первая частичная замена основного экипажа орбитальной станции в истории космонавтики. Во время полёта совершил три выхода в открытый космос общей продолжительностью 8 часов 48 минут. Возвращение на Землю происходило на спускаемом аппарате космического корабля Союз ТМ-3 вкупе А. П. Александровым и А. С. Левченко, прибывшим на станцию на Союз ТМ-4. Общая продолжительность полёта составила 326 суток 11 часов 37 минут 59 секунд.

По завершению полёта 29 декабря 1987 года был награждён третьим орденом Ленина, а 30 декабря ему присвоен класс «Лётчик-космонавт 1 класса». Также в этом году он был удостоен почётного звания «Герой Сирийской Арабской Республики».

Отчислен из отряда космонавтов 11 октября 1988 года в связи с переходом на руководящую работу.

В книге рекордов Гиннеса, за 1998 год Юрий Романенко был признан самым опытным космическим путешественником, так как, за 3 полёта провёл в космосе 430 суток 18 ч 20 мин.